IA progetta enzimi per tagliare proteine specifiche contro l’Alzheimer

Ia progetta enzimi. Un team di ricercatori, principalmente del laboratorio di David Baker presso la University of Washington, ha impiegato strumenti di intelligenza artificiale per progettare enzimi in grado di scindere altre proteine in corrispondenza di sequenze selezionate. Il lavoro si basa sul nucleo attivo di due tipi di proteasi naturali e ne ricostruisce il resto della struttura.

Gli enzimi ottenuti sono stati utilizzati anche per tagliare proteine associate a patologie neurologiche. La difficoltà principale risiede nella stabilità dei legami peptidici, che uniscono gli amminoacidi nelle proteine: in acqua, senza l’azione di un enzima, questi legami possono rimanere intatti per centinaia di anni.

Ia progetta enzimi: perché è importante

Le proteasi accelerano la reazione di scissione, nella quale interviene una molecola d’acqua. Per ottenere questo risultato, alcuni amminoacidi devono essere molto vicini e orientati con precisione nel centro attivo dell’enzima. I ricercatori hanno preso come punto di partenza due strutture già note: una proteasi allo zinco presente nell’apparato digerente di un gambero d’acqua dolce e una proteasi a cisteina del lievito.

Nella prima, lo zinco facilita il posizionamento dei componenti della reazione e attiva l’acqua per attaccare il legame; nella seconda, la cisteina forma un legame temporaneo con la proteina bersaglio, prima che l’acqua completi la scissione. Mantenere il nucleo catalitico di un enzima e ridisegnarne la struttura permette di esplorare nuovi modi per riconoscere e tagliare proteine specifiche.

Questa capacità di scegliere quali proteine tagliare apre applicazioni sperimentali nello studio delle malattie neurologiche, inclusa la ricerca su una proteina che potrebbe favorire la diffusione dell’Alzheimer. Per ottenere questa selettività, il progetto deve soddisfare due requisiti: mantenere la geometria necessaria alla catalisi e accogliere una precisa sequenza di amminoacidi del bersaglio, portandola vicino al punto in cui avverrà il taglio.

Il primo passaggio è stato affidato a RFdiffusion2, che genera lo scheletro della proteina rispettando questi vincoli. Successivamente, ProteinMPNN ha selezionato gli amminoacidi da inserire lungo lo scheletro, assicurandosi che fossero compatibili con il ripiegamento previsto e, nelle regioni interessate, con il funzionamento del centro catalitico e il riconoscimento del bersaglio.

Cosa cambia e quali sono gli effetti

Il nucleo chimico deriva quindi da enzimi naturali, mentre la struttura circostante viene riprogettata. Per le proteasi a cisteina sono stati generati 12 scheletri e 69 diverse sequenze di amminoacidi; per quelle allo zinco si sono testati 135 progetti proteici. I ricercatori hanno utilizzato AlphaFold3 per prevedere la struttura di molti candidati, riscontrando che il confronto con le banche dati non ha individuato strutture molto simili, un risultato coerente con la creazione di architetture nuove.

La verifica sperimentale è stata condotta utilizzando una singola proteina lunga, contenente l’enzima progettato, la sequenza da tagliare e una proteina fluorescente: il distacco di quest’ultima indicava che il taglio era avvenuto. Nel gruppo a cisteina hanno funzionato 13 progetti, circa il 19% di quelli testati. Tuttavia, tutti si sono dimostrati considerevolmente meno attivi dell’enzima naturale del lievito e queste prove sperimentali non dimostrano un’efficacia terapeutica contro l’Alzheimer.

Fonte e approfondimento su ia progetta enzimi: articolo originale.

* Contenuto realizzato con l'ausilio di sistemi di intelligenza artificiale.