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Ricerca individua ruolo. Un gruppo di ricercatori del Fred Hutch Cancer Center ha identificato una molecola che sembra contribuire a regolare la resistenza alle terapie nel tumore alla prostata: tRNA₁Arg(UCU), uno specifico tipo di RNA di trasporto. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, dimostra che ridurne la quantità può indurre un cambiamento nell’identità delle cellule tumorali, mentre ripristinarne i livelli nei modelli sperimentali può renderle nuovamente sensibili ai trattamenti mirati contro il recettore degli androgeni.
Il tumore alla prostata dipende frequentemente dal recettore degli androgeni, una proteina attraverso la quale le cellule rispondono ai segnali degli ormoni sessuali maschili. Le terapie che bloccano questa via biologica contrastano la crescita tumorale, ma alcune cellule possono sviluppare resistenza acquisendo caratteristiche diverse e diminuendo la loro dipendenza da questo recettore.
Ricerca individua ruolo: perché è importante
Questa capacità di modificare il proprio stato, definita plasticità cellulare, può portare alla differenziazione neuroendocrina o ad altri stati resistenti. La perdita di geni come TP53, PTEN o RB e l’utilizzo di inibitori di seconda generazione della via androgenica sono già stati collegati a queste transizioni.
I tRNA (RNA transfer) intervengono nel processo di produzione delle proteine: trasportano gli amminoacidi al ribosoma e permettono la decodifica delle istruzioni contenute nell’RNA messaggero. Non tutti i tRNA sono uguali; possono trasportare lo stesso amminoacido ma riconoscere codoni diversi, oppure condividere l’anticodone e differire nel resto della sequenza. Nei mammiferi esistono circa 300 varianti di questo tipo, chiamate isodecoder. La loro abbondanza varia tra i diversi tessuti e tipi cellulari, suggerendo funzioni più complesse rispetto al semplice rifornimento delle proteine necessarie per l’assemblaggio.
Lo studio evidenzia che il ripristino di un singolo tRNA può riportare le cellule tumorali a uno stato sensibile ai farmaci. Attraverso il sequenziamento dei piccoli RNA, i ricercatori hanno identificato tRNA₁Arg(UCU) come regolatore delle transizioni cellulari e della risposta ai farmaci. Gli esperimenti hanno dimostrato che la modifica della quantità di questo tRNA ha alterato la dipendenza delle cellule dalla via androgenica; il ripristino del suo livello ha aumentato la sensibilità alle terapie che colpiscono questa via.
Parallelamente alla ricerca sulle impronte nel DNA associate all’aggressività del tumore alla prostata, emerge quindi un ulteriore livello di regolazione legato alla produzione delle proteine. Lo studio individua anche due proteine, TARDBP e ZSCAN29, che controllano l’espressione di questo tRNA legandosi direttamente alla regione del DNA corrispondente al suo gene.
Cosa cambia e quali sono gli effetti
A valle dell’azione del tRNA, i ricercatori hanno identificato un programma di sintesi proteica incentrato sui complessi SWI/SNF, che rimodellano la cromatina – la struttura in cui è organizzato il DNA. In particolare, il tRNA controlla la produzione di SMARCC2, una componente di questi complessi. Questo collegamento aiuta a spiegare come una variazione nella decodifica delle istruzioni genetiche possa influenzare i programmi che mantengono l’identità delle cellule tumorali.
Nei pazienti affetti da tumore alla prostata, l’espressione del tRNA risulta ridotta nel carcinoma prostatico neuroendocrino e la sua perdita è associata a metastasi più rapide e a una minore sopravvivenza complessiva. Queste osservazioni cliniche descrivono un’associazione tra i due fattori, mentre gli esperimenti hanno individuato un meccanismo modificabile nei modelli studiati.
Il recupero della sensibilità ai farmaci resta al momento un risultato sperimentale e non una terapia già dimostrata efficace sui pazienti.
Fonte e approfondimento su ricerca individua ruolo: articolo originale.
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